エミシの村に住む少年アシタカは、村を襲ったタタリ神と呼ばれる化け物を退治して、右腕に死の呪いを受けてしまう。その正体は、何者かに鉄のつぶてを撃ち込まれ、人への憎しみからタタリ神と化したイノシシだった。アシタカは呪いのため村を追われ、呪いを絶つためにもイノシシが来た西の地へと旅立つ。
旅の道中、アシタカは山奥で倒れている人を助け、彼らの村へ連れて帰る。その村はタタラ場と呼ばれる、鉄を作る村であるという。そこを治めているエボシという女は、石火矢と呼ばれる火砲を村人に作らせ、山に住む"もののけ"や、村の鉄を狙う地侍たちから村を守っていた。イノシシに鉄のつぶてを撃ち込んだのも彼女だという。彼等は鉄を作るために自然を破壊している自覚はあったが、シシ神に力を賜り大きな力を得た動物、即ち"もののけ"達を快く思っていなかった。アシタカは、これ以上憎しみを広めるなとエボシに忠告するが、村人達にとってのエボシは、生きる希望を与えてくれる女性でもあった。
そのエボシの命を、"もののけ姫"が狙いにくる。その正体は山犬に育てられた人間の娘、サンだった。窮地に陥ったサンをアシタカは救うが、同時に彼は瀕死の重傷を負ってしまう。倒れながらもアシタカは、生きろ、とサンに語りかけるが、人を憎むサンは聞く耳を持たずに、助けてくれたアシタカを殺そうとする。しかし、アシタカから美しいと言われたサンは、動揺して思いとどまる。
サンはアシタカを、生と死を司る神、シシ神の前に連れて行く。シシ神はアシタカの傷を癒し、それを見たサンはアシタカを生かすと決める。サンはアシタカを介抱するうちに、しだいに彼に心を開いていく。アシタカも、森と人が争わずに済む道は無いのかと、思い悩む。
そのころタタラ場には、エボシにシシ神殺しをさせようとする怪しげな装束の男達が集結していた。男達は天朝よりシシ神殺しを許可され、不老不死の力があるシシ神の首を狙っており、エボシ達もまた、森を切り開くのをもののけ達に邪魔されぬよう、それに協力したのである。タタラ場を出発したエボシ達は、人間との最終決戦を行おうとするイノシシの大群と大戦争をはじめる。ところが、エボシが留守にしたタタラ場は、鉄を狙っている侍の集団に襲われてしまうのだった。
アシタカはエボシに戦いをやめて村に帰るよう伝えるが、エボシはかまわずシシ神殺しに向い、遂にその首をとる。するとシシ神の体から不気味な液体が大量に飛び散り、それに触れた者たちは死に、木は枯れてしまう。やがて液体は津波のような勢いで山を埋め尽くし、森は枯れ果てて、タタラ場も壊滅してしまうのだった。サンは森が死んだと絶望し、人間に対する憎しみを爆発させる。しかし、アシタカはまだ望みはあるとサンを説得し、二人は協力してシシ神の首をシシ神に返す。
シシ神は首を取り戻したが、朝日を浴びると同時に地に倒れて消える。その風が吹き抜けると、枯れ果てた山には僅かながら緑が戻り、アシタカの腕の呪いも消えた。アシタカは好きだが人間を許すことはできないと言うサンに、アシタカは、それでも互いの世界で共に生きようと語る。エボシもタタラ場の村人達に、新たに良い村を作りなおそうと語りかけるのだった。
Средневековая Япония, середина XV века. В стране пылает междоусобная война. Молодой воин по имени Аситака из племени эмиси отправляется в лес великого божества Сисигами, чтобы очиститься от проклятия, перешедшее на него от обезумевшего Бога Кабанов. Произошло это, когда Аситака для спасения своей деревни вынужден был убить его. Необходимо торопиться, проклятье медленно, но верно убивает юного воина. На границе леса он находит поселение сталеваров, возглавляемое харизматичной Эбоси-годзэн. Вырубание леса для сталеваров – необходимый элемент производственного цикла. Им необходимо топливо. Благодаря производимому ими металлу и изготовляемому из него огнестрельному оружию они могут сохранить независимость от окружающих феодалов. Поселение Эбоси - прибежище прокаженных и беглых преступников. Людям противостоят разумные животные, населяющие леса, и их божества во главе с Богиней-волчицей и её воспитанницей - Сан, Принцессой-мононокэ ("мононокэ" по-японски - "разгневанный дух"). И те, и другие защищают свои интересы. И ни тем, ни другим просто некуда отступать. Третья сила в конфликте - шпионы императора, желающие использовать ситуацию, чтобы заполучить голову Сисигами, которая, по древней легенде, может дать бессмертие ее обладателю. Героизм и предательство, любовь и ненависть, извечная вражда и вновь зарождающееся доверие - в этом фильме есть всё.
While fighting to save his village from the attack of a demon-god, Ashitaka comes in contact with it and is inflicted with a deadly curse. In his search for a cure he is forced to leave his village forever and journey to the forest inhabited by animal gods. There he finds himself in the middle of a war between the forest gods and a village led by Lady Eboshi.
